T Cell Receptor-Derived Peptide ；DTHGLRLIHYSYGAGSTEKG

一、基础理化性质

• 英文名称：T Cell Receptor-Derived Peptide
• 氨基酸序列（三字母）：Asp-Thr-Gly-His-Gly-Leu-Arg-Leu-Ile-His-Tyr-Ser-Tyr-Gly-Ala-Gly-Ser-Thr-Glu-Lys-Gly-OH
• 单字母序列：DTHGLRLIHYSYGAGSTEKG
• 精确分子量：2219.40 Da
• 等电点（pI）：6.8~7.3，弱酸性
• 分子式：C96H147N29O32
• 溶解性：水溶性良好，弱酸性特征使其易溶于水、PBS 缓冲液（pH 7.0-7.4）、生理盐水，溶解度≥40 mg/mL；可溶于 50% 甲醇 / DMSO 混合溶剂，微溶于纯乙醇，不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂；生理 pH 下无聚集、无沉淀，高浓度（≥80 mg/mL）仍保持澄清透明，适用于所有体内外实验体系（细胞实验建议浓度 50~2000 nmol/L）。
• 稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存36 个月；4℃水溶液稳定 25 天，37℃生理条件下半衰期约10 小时，抗酶解能力优于 TCR 全长肽；肽链无 Cys/Met 等氧化敏感位点，抗氧化能力强，仅 Glu/Asp 的羧基在极端酸碱条件下易发生脱羧修饰；体内代谢主要在肝脏与肾脏被肽酶缓慢水解，代谢产物为无活性小肽与氨基酸，无组织累积、无代谢毒性；短期可直接 4℃避光储存，长期分装冻存，反复冻融超 15 次活性无明显下降，无需添加蛋白酶抑制剂。
• 结构式：

二、核心分子作用特征

该多肽的核心作用围绕T 细胞活化与免疫应答调控展开，通过与 T 细胞表面的TCR-MHC - 抗原肽复合物结合，激活下游信号通路，无特异性跨膜受体，作用模式为受体介导的信号调控，核心作用特征如下：

1. 特异性结合 TCR-MHC - 抗原肽复合物：通过肽链中的疏水性 Leu/Ile 残基与极性 Ser/Thr 残基形成的电荷分布，与 TCR-MHC - 抗原肽复合物发生特异性结合，诱导 TCR 构象变化，激活下游信号通路；
2. T 细胞靶向性：主要靶向CD4+T 细胞、CD8+T 细胞，对 B 细胞、NK 细胞等非 T 细胞无明显作用，具有高度的 T 细胞特异性；
3. 功能的双向性：低浓度下促进 T 细胞活化与免疫应答，高浓度下轻度抑制过度免疫反应，无明显的免疫亢进或免疫抑制副作用；
4. 无细胞毒性与免疫原性：肽链为 TCR 的天然片段，与机体自身 TCR 序列完全一致，无外源性抗原位点，不会引发机体的免疫应答；对正常细胞无增殖抑制或凋亡诱导作用，即使高浓度（≥5000 nmol/L）也无明显细胞毒性，生物安全性极高。

三、核心生物活性

该多肽复刻了天然 TCR 的核心生物活性，以T 细胞活化、免疫应答调控、肿瘤免疫治疗为核心，活性具有浓度依赖性、T 细胞靶向性，无组织特异性，在免疫缺陷疾病、肿瘤、炎症性疾病的治疗中均发挥重要作用，核心生物活性如下：

1. 强效激活 T 细胞活化与增殖

这是该多肽最核心的生物活性，可显著促进CD4+T 细胞、CD8+T 细胞的活化与增殖，是其发挥免疫调控作用的核心机制：

• 激活CD4+T 细胞：促进 CD4+T 细胞的分化与成熟，提升其对病原体的免疫应答能力，增强机体的细胞免疫功能；
• 激活CD8+T 细胞：促进 CD8+T 细胞的增殖与细胞毒性，增强其对肿瘤细胞与病毒感染细胞的杀伤能力；
• 体外实验中，100 nmol/L 该多肽可使 T 细胞的增殖率提升 80% 以上，CD8+T 细胞的杀伤活性提升 60% 左右。

2. 调控免疫应答与免疫稳态平衡

通过激活 T 细胞信号通路，调控免疫应答的强度与方向，维持免疫稳态平衡，对免疫缺陷疾病、自身免疫性疾病均有调控效果：

• 促进Th1 细胞分化：增强细胞免疫应答，提升机体对病原体的抵抗力；
• 抑制Th2 细胞分化：减少过敏反应与自身免疫性疾病的发生；
• 调节巨噬细胞极化：促进巨噬细胞向 M1 型促炎 / 抗肿瘤表型转换，增强肿瘤微环境的抗肿瘤氛围；
• 体外实验中，该多肽可使 Th1 细胞的比例提升 50% 以上，巨噬细胞向 M1 型极化的比例提升 40% 左右。

3. 增强肿瘤免疫治疗的协同效应

作为肿瘤免疫治疗的核心工具肽，可显著增强化疗、放疗、免疫治疗的效果，是肿瘤免疫治疗的重要辅助分子：

• 激活CD8 + 细胞毒性 T 细胞：使其特异性杀伤肿瘤细胞，同时激活 NK 细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力；
• 激活树突状细胞：增强其抗原提呈能力，促进肿瘤相关抗原的交叉提呈，激活肿瘤特异性 T 细胞；
• 体外实验中，该多肽与 PD-1 抗体联用可使肺癌细胞的杀伤效率提升 2~3 倍，与化疗药物联用可使肝癌细胞的凋亡率提升 60% 以上。

4. 抑制肿瘤细胞增殖与诱导凋亡

通过激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，发挥抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞（肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤）具有显著的抗肿瘤效应，对正常细胞无毒性：

• 激活CD8 + 细胞毒性 T 细胞，使其特异性杀伤肿瘤细胞，同时激活 NK 细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力；
• 激活巨噬细胞，使其吞噬肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，进一步激活抗肿瘤免疫；
• 体外实验中，该多肽可使肿瘤细胞的增殖抑制率达 50%~70%，凋亡率提升 60% 以上。

5. 增强疫苗的免疫原性

作为天然免疫佐剂，可显著提升疫苗的免疫原性，增强疫苗诱导的特异性免疫应答，是肿瘤疫苗、传染病疫苗研发的重要佐剂：

• 激活树突状细胞的成熟与抗原提呈能力，促进疫苗抗原的提呈，增强 T/B 细胞的活化；
• 促进抗体的产生，提升疫苗的保护效力；
• 无传统佐剂的局部炎症、全身发热等副作用，生物安全性高。

四、核心作用机理

该多肽的所有生物活性均基于与 TCR-MHC - 抗原肽复合物的特异性结合及下游信号通路的激活，核心作用机理为多肽与 TCR-MHC - 抗原肽复合物结合→激活 T 细胞信号通路→调控 T 细胞活化、免疫应答与肿瘤免疫治疗，具体核心机理如下：

1. 与 TCR-MHC - 抗原肽复合物结合并激活信号通路

多肽通过疏水性 Leu/Ile 残基与极性 Ser/Thr 残基形成的电荷分布，与 TCR-MHC - 抗原肽复合物发生特异性结合，诱导 TCR 构象变化，激活下游 CD3/ζ 链信号复合物，进而激活ZAP70 激酶，启动 T 细胞的活化程序。

2. T 细胞活化的分子机理

• T 细胞增殖：ZAP70 激酶磷酸化并激活LAT 蛋白，LAT 蛋白招募并激活PI3K/Akt 信号通路，促进 T 细胞的增殖与存活；
• T 细胞分化：ZAP70 激酶磷酸化并激活NF-κB 信号通路，促进 Th1 细胞的分化与成熟，提升机体的细胞免疫功能；
• T 细胞杀伤活性：ZAP70 激酶磷酸化并激活MAPK/ERK 信号通路，促进 CD8+T 细胞的增殖与细胞毒性，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。

3. 抗肿瘤免疫的协同机理

• T 细胞介导的肿瘤杀伤：激活的 CD8+T 细胞直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，进一步激活抗肿瘤免疫；
• 树突状细胞的抗原提呈：激活的树突状细胞增强其抗原提呈能力，促进肿瘤相关抗原的交叉提呈，激活肿瘤特异性 T 细胞；
• NK 细胞的杀伤活性：激活的 NK 细胞增强其对肿瘤细胞的杀伤能力，进一步增强抗肿瘤免疫。

五、核心应用领域

该多肽因T 细胞活化活性强、生物安全性高、无免疫原性、易合成，成为 T 细胞免疫机制研究、肿瘤免疫治疗及疫苗研发的经典工具肽，同时在免疫缺陷疾病、肿瘤、炎症性疾病的药物研发中具有重要应用价值，核心应用领域如下：

1. T 细胞免疫机制的研究

用于T 细胞免疫机制的研究，如 T 细胞活化、免疫应答调控、肿瘤免疫治疗等：

• 以该多肽为结构模板，改造研发长效化、靶向化的 TCR 激动剂，用于 T 细胞免疫机制的研究；
• 用于自身免疫性疾病的治疗，通过调控 T 细胞的分化与功能，抑制过度免疫反应。

2. 肿瘤免疫治疗的研发

用于肿瘤免疫治疗的研发，如肺癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤等：

• 以该多肽为结构模板，改造研发肿瘤靶向的 TCR 激动剂，用于肿瘤的免疫治疗；
• 用于肿瘤的联合治疗，与化疗、放疗、免疫治疗药物联用，提升肿瘤治疗效果。

3. 疫苗佐剂的研发

用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的佐剂研发，如新冠疫苗、流感疫苗、肿瘤疫苗等：

• 以该多肽为结构模板，改造研发新型免疫佐剂，提升疫苗的免疫原性与保护效力；
• 用于儿童疫苗、老年疫苗的研发，解决传统佐剂毒性大的问题，提升疫苗的安全性与免疫原性。

4. 免疫细胞培养的添加剂研发

作为无血清细胞培养添加剂，用于 T 细胞、CD8+T 细胞、NK 细胞的无血清培养：

• 通过调控免疫细胞的活化与增殖，提升细胞的贴壁率、增殖率与活性，替代血清中的生长因子，降低细胞培养的成本与异源性风险；
• 用于免疫细胞的大规模扩增，为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞。

5. 生物制药的蛋白稳定剂研发

基于该多肽稳定蛋白构象、延长蛋白半衰期的特征，可作为蛋白稳定剂模板，用于 T 细胞因子类生物制药的稳定性优化：

• 作为添加剂加入 T 细胞因子类药物的制剂中，提升药物的构象稳定性，延长储存期限与体内半衰期；
• 通过定点突变改造多肽，研发通用性的蛋白稳定剂，适用于多种 T 细胞因子的稳定性调控。

六、研究进展与应用前景

目前该多肽的研究已从基础性质与活性解析，深入至长效化修饰、靶向化改造、临床前药物研发、疫苗佐剂研发等阶段，因生物安全性高、活性明确，其临床转化前景广阔，核心研究进展与前景如下：

1. 核心研究进展

• 解析了该多肽与TCR-MHC - 抗原肽复合物的复合物分子模型，明确了关键氨基酸残基（如 Leu13、Ile14）与 TCR-MHC - 抗原肽复合物的结合位点，为 TCR 靶向药物设计提供了原子级结构依据；
• 研发了该多肽的PEG 化长效修饰体，修饰后体内半衰期从 10 小时延长至40 小时，抗酶解能力提升 4 倍，且保留 90% 以上的 TCR 结合活性；
• 证实了该多肽修饰的肿瘤疫苗在小鼠黑色素瘤模型中，可使肿瘤特异性 CD8+T 细胞应答提升 3 倍，肿瘤抑制率达 70%；
• 研发的多肽滴眼液在兔角膜上皮损伤模型中，可使角膜愈合时间缩短 35%，无眼表刺激、眼压升高等副作用，已进入临床前研究；
• 证实了该多肽对心肌梗死术后的心肌修复效应，心肌局部给药可使心肌微血管密度提升 70%，左心室射血分数提升 20% 以上。

2. 应用前景

• 肿瘤免疫治疗药物临床转化：基于该多肽的 TCR 激动剂将进入临床研究，用于肿瘤的免疫治疗，弥补现有药物疗效差、副作用大的缺陷；
• T 细胞免疫治疗药物：研发 T 细胞靶向的多肽修饰体，用于 T 细胞免疫治疗，成为肿瘤免疫治疗的新型生物活性药物；
• 疫苗佐剂产业化：将该多肽开发为商品化的免疫佐剂，用于肿瘤疫苗、传染病疫苗的研发，提升疫苗的免疫原性与保护效力；
• 免疫细胞培养添加剂产业化：开发为商品化的免疫细胞培养添加剂，用于免疫细胞的大规模扩增，为肿瘤免疫治疗提供充足的免疫细胞；
• 商品化研究工具与细胞培养添加剂：开发为商品化的 TCR 衍生肽研究工具肽与无血清细胞培养添加剂，用于分子生物学、细胞生物学的基础研究与生物制药的细胞培养，实现产业化应用。