生成式AI模型揭示新型抗生素如何靶向肠道细菌
对于炎症性肠病患者而言，抗生素是一把双刃剑。常用于控制肠道发作的广谱抗生素在杀死有害微生物的同时，也可能杀灭有益微生物，有时甚至会随着时间的推移加剧症状。在与肠道炎症作斗争时，人们并非总是需要“用大锤砸核桃”。
来自某机构计算机科学与人工智能实验室以及麦克马斯特大学的研究人员发现了一种采取更精准策略的新型化合物。这种名为enterololin的分子能抑制与克罗恩病发作相关的一群细菌，同时基本不干扰其他肠道微生物组。研究团队利用一个生成式AI模型，绘制出了该化合物如何发挥作用的过程，这一通常需要数年的过程在此被加速到仅需数月。
“这一发现触及了抗生素开发的一个核心挑战，”该新论文的资深作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授乔恩·斯托克斯表示，“问题不在于找到能在培养皿中杀死细菌的分子——我们很久以前就能做到这一点。主要的障碍在于弄清楚这些分子在细菌内部究竟做了什么。没有这种详细的理解，就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。”
Enterololin是迈向精准抗生素的一步：这类疗法旨在只清除引起问题的细菌。在克罗恩病样炎症的小鼠模型中，该药物精确靶向了大肠杆菌（一种可能加剧发作的肠道共生菌），同时基本未影响其他大多数微生物。与使用常见抗生素万古霉素治疗的小鼠相比，给予enterololin的小鼠恢复得更快，并维持了更健康的微生物组。
确定药物的作用机制（即其在细菌细胞内结合的分子靶点）通常需要多年艰苦的实验。斯托克斯的实验室最初通过高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点本会成为瓶颈。在此，研究团队转向了DiffDock，这是一个由某机构计算机科学与人工智能实验室的博士生加布里埃莱·科尔索和教授雷吉娜·巴尔齐莱开发的生成式AI模型。
DiffDock旨在预测小分子如何与蛋白质的结合口袋契合，这是结构生物学中一个众所周知的难题。传统的对接算法使用评分规则搜索可能的构象，通常会产生嘈杂的结果。DiffDock则将对接视为一个概率推理问题：一个扩散模型迭代地优化猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
“该模型在短短几分钟内就预测出enterololin会结合一个名为LolCDE的蛋白质复合体，该复合体对某些细菌的脂蛋白转运至关重要，”巴尔齐莱教授表示，“这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而不是替代实验。”
随后，斯托克斯的研究组对该预测进行了验证。他们将DiffDock的预测作为实验的“导航”，首先在实验室中培育出了对enterololin具有抗性的大肠杆菌突变体。分析显示，突变体DNA的变化恰好定位在DiffDock预测的enterololin结合位点，即lolCDE基因上。他们还进行了RNA测序，以观察细菌在接触药物后哪些基因开启或关闭，并利用CRISPR技术选择性敲低了预期靶点的表达。这些实验室实验均揭示了与脂蛋白转运相关通路的破坏，与DiffDock的预测完全一致。
“当你看到计算模型和湿实验数据都指向相同的机制时，你才会开始相信自己确实有所发现，”斯托克斯说。
对巴尔齐莱而言，该项目凸显了AI在生命科学领域应用方式的转变。“AI在药物发现中的很多应用是关于搜索化学空间，识别可能有活性的新分子，”她说，“我们在此展示的是，AI同样能够提供机制性解释，这对于推动分子通过研发管线至关重要。”
这一区别很重要，因为作用机制研究通常是药物开发过程中的一个主要限速步骤。传统方法可能需要18个月到两年甚至更长时间，并耗费数百万美元。在本案例中，该研究团队将时间线缩短至约六个月，且成本大幅降低。
Enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已在推进中。斯托克斯教授创立的衍生公司已获得了该化合物的授权，并正在优化其特性以备潜在的人体应用。早期研究也正在探索该分子的衍生物对其他耐药病原体（如肺炎克雷伯菌）的作用。如果一切顺利，临床试验可能在几年内开始。
研究人员也看到了更广泛的意义。窄谱抗生素长期以来被视为治疗感染而不对微生物组造成附带损害的一种方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的AI工具可以使这一过程变得更可行，从而快速催生新一代靶向抗菌药物。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者来说，一种既能减轻症状又不会破坏微生物组稳定的药物，可能意味着生活质量的实质性改善。从更宏观的角度看，精准抗生素可能有助于应对日益增长的抗菌素耐药性威胁。
“让我兴奋的不仅仅是这种化合物，更是我们可以开始将作用机制阐明视为一件我们能更快完成的事情，通过AI、人类直觉和实验室实验的正确结合，”斯托克斯说，“这有潜力改变我们为包括克罗恩病在内的许多疾病进行药物发现的方法。”
“我们健康面临的最大挑战之一是抗菌素耐药性细菌的增加，它们甚至能避开我们最好的抗生素，”未参与该论文的蒙特利尔大学教授伊夫·布伦补充道，“AI正在成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了强大而优雅的AI方法组合来确定一种新型抗生素候选药物的作用机制，这是其潜在开发为治疗药物的重要一步。”
科尔索、巴尔齐莱和斯托克斯与麦克马斯特大学的研究人员共同撰写了该论文。他们的研究得到了部分资助。研究人员将测序数据发布在公共数据库中，并在GitHub上开源了DiffDock-L代码。
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