2025年回顾
重点介绍「自然-方法」（Nature Methods）团队选出的2025年发表的部分精选论文，反思相关趋势与新技术进展。
2025年是生物学研究多个领域方法学发展令人振奋的１年，尤其在基因组学、蛋白质组学、成像技术和神经科学领域。也持续见证了人工智能（AI）的深远影响。
多重测序的价值远超各部分之和
在测序领域，高通量方法通过基于液滴的组合索引，日益实现可扩展的图谱分析与样本多重检测。DEFND-seq（基于核小体耗竭的DNA与表达联合测序，DNA and expression through nucleosome depletion）可对单个细胞核的RNA和DNA进行联合图谱分析，并将基因表达与拷贝数变异及单核苷酸变异相关联¹。SUM-seq（单细胞超高通量多重测序，single-cell ultra-high-throughput multiplexed sequencing）²和UDA-seq³可同时检测基因表达与染色质可及性，并为构建细胞图谱提供超高通量分析能力。
但复杂模型并非万能
尽管基因组学领域对基于深度学习的基础模型关注度极高，但有１项研究表明，此类方法在预测基因扰动反应方面并未优于简单基线模型⁹深度学习基因扰动预测未超简单线性基线。该研究凸显了彻底且严谨的方法学评估的重要性，并呼吁该领域进一步发展。
此外，理解大型模型的信息处理机制，对于其在生物学研究中负责任地应用至关重要。名为InterPLM的框架揭示了蛋白质语言模型的学习内容及工作原理¹⁰。
蛋白质相互作用预测
2025年，蛋白质结构（2021年年度方法）与相互作用预测方法持续取得重大进展。SWING（滑动窗口相互作用语法，Sliding Window Interaction Grammar）是种相互作用语言模型，可同时预测I类和II类肽-主要组织相容性复合体（MHC）相互作用，且I类SWING模型甚至能跨类别预测II类相互作用¹¹。
空间转录组学热度不减
尽管在2020年将空间分辨转录组学选为年度方法，但该领域方法与工具的开发步伐并未放缓。Spatial-Mux-seq通过单次实验捕获染色质可及性、组蛋白修饰、蛋白质表达及转录组数据，拓展了空间转录组学工具库⁴。Deep-STARmap和Deep-RIBOmap可对厚组织块中的转录本和翻译活性进行３维原位定量⁵。另１项有趣的进展是１种计算框架，可从发育中小鼠胚胎的空间基因表达数据中捕获机械信号特征，为了解此类力如何作用于单个细胞及其对细胞和组织特性的影响提供了信息⁶。
基础模型无处不在……
过去１年，发表了多篇关于基因组学、生物成像和冷冻电子显微镜领域的基础模型相关论文。２项极具影响力的研究提出了空间组学基础模型⁷,⁸。尽管这些研究在建模、训练和评估策略上存在差异，但均显示出基础模型在解决空间组学分析各类任务中的巨大潜力。
单细胞蛋白质组学
持续见证推动基于质谱的单细胞蛋白质组学极限的新方法。２篇论文提出了深度单细胞蛋白质组学工作流程，借助最新技术，每种流程均可在单个细胞中检测到 5,000 种以上蛋白质¹²,¹³。
新型成像探针问世
２篇论文描述了基于mScarlet改良的红色荧光蛋白的开发¹⁴,¹⁵，这些蛋白亮度高、稳定性好，适用于关联光镜-电镜成像及长时间超分辨延时成像等多种应用。１组「桥接」罗丹明染料亮度高、光稳定且抗光蓝化，非常适合通用生物成像应用¹⁶。另有２篇论文描述的基于硼酸的染料，可特异性标记哺乳动物细胞外基质¹⁷和植物细胞壁¹⁸，拓展了对这些关键结构的显微观察类型。
脑图谱绘制方法
2025年是脑图谱绘制令人振奋的１年，最终将基于电子显微镜的连接组学选为年度方法EM连接组学荣膺顶刊年度方法。如１篇论文所述，X射线断层扫描等替代技术也可能成为电子显微镜的有力竞争者，该研究报道了优化的包埋、成像和重建流程，显著提升了其分辨率¹⁹。此外，１项分析比较了200多种用于绘制功能连接的相互作用统计量²⁰，并揭示了统计方法的选择如何影响连接矩阵的组织方式。
期待2026年在这些领域以及「自然-方法」关注的众多其他领域中，能涌现出更多方法与工具的新进展。
详细总结
思维导图（mindmap）
测序技术：多重化与超高通量升级
成像技术：新型探针与应用拓展
参考
[0] Year in review 2025. Nat. Methods 23, 1 (2026). https://www.nature.com/articles/s41592-025-02997-5. 260112rev25.pdf
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[11] Siwek, J. C. et al. Nat. Methods 22, 1707–1719 (2025)
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[14] Xiong, H. et al. Nat. Methods 22, 1288–1298 (2025)
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[17] Besten, M. et al. Nat. Methods 22, 1081–1090 (2025)
[18] Fiore, A. et al. Nat. Methods22, 1070–1080 (2025)
[19] Bosch,C. et al. Nat. Methods 22, 2631–2638 (2025)
[20] Liu, Z.-Q. et al. Nat. Methods 22, 1593–1602 (2025)
注：AI辅助创作，如有错误欢迎指出。内容仅供参考，不构成任何建议。
